El profesor universitario Paul Rivers (Sean Penn) y su esposa Mary (Charlotte Gainsbourg) ven cómo su rela-ción se balancea entre la vida y la muerte. Él está mortalmente enfermo y espera un transplante de cora-zón, mientras que ella quiere concebir un hijo suyo por medio de la inseminación artificial. Olvidado su turbulento pasado, Christina Peck (Naomi Watts) tiene una vida familiar llena de esperanza y alegría: tiene a su hermana Claudia (Clea DuVall), a su marido Michael (Danny Huston) y a sus dos hijitas. De extracción social mucho más modesta, el ex convicto y ahora firme creyente Jack Jordan (Benicio Del Toro) y su mujer Marianne (Melissa Leo) luchan por sacar adelante a sus dos hijos. Un trágico accidente hace que las vidas de estas tres parejas entren en una misma órbita y obliga a Paul a afrontar su mortalidad, pone a prueba la fe de Jack, y hace que Christina se mueva para arreglar su presente y quizá su futuro. El equilibrio espiritual de cada uno de ellos puede resultar muy costoso para los demás. Pero ninguno de ellos pierde la voluntad de vivir y el instinto de apoyarse en otra persona.
Una historia de esperanza y humanidad, de miseria y supervivencia, que explora las fuertes sensaciones emocionales y físicas de tres personajes: Paul (Sean Penn), Gato (Benicio Del Toro), y Cristina (Naomi Watts) unidos por un accidente inesperado que hace que sus vidas y destinos se crucen, en una historia que los lleva al amor y la venganza. 21 gramos hace referencia al peso que perdemos cuando morimos, el peso llevado por los que sobrevivan.
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